三孩政策放开后，“要不要生、什么时候生”成了不少家庭饭桌上的高频话题。可现实是，996加班、通勤压力、饮食不规律的快节奏生活，越来越多女性主动或被动地选择了晚婚晚育，于是关乎生育能力的生殖衰老问题，已经成为了无法回避的现实备孕阻碍。
提到生殖衰老，很多人第一反应是“激素水平下降了”，但《Science Advances》上的一项最新研究，将我们的视线引向了更根源的细胞内部：一个名为LMD-3的关键蛋白，是维持生殖健康的关键。它负责维持溶酶体正常功能、蛋白稳态、线粒体稳定供能。LMD-3一旦失灵，就会导致线虫的生殖能力断崖式下降[1]。
并且，在我们人体内，就存在与LMD-3功能相近的同源蛋白——NCOA7（核受体辅激活蛋白 7）。研究发现，卵巢早衰的女性群体常存在NCOA7的有害突变，自然衰老的女性也会因长期细胞压力（熬夜、焦虑等），出现NCOA7蛋白的功能下降，这是导致生育力下滑的一个关键原因[2]。
好消息是，研究还惊喜地发现，一种常见营养素——维生素B12，就能精准修复LMD-3缺失后导致的一系列崩溃，让线虫衰退的生殖力重回正轨。接下来，就从“细胞层面机制”讲到“普通人能落地的实践方案”，让科学为生育计划多一份踏实底气。
LMD-3蛋白：调控溶酶体功能与生殖衰老的核心枢纽
为了探究LMD-3的作用，研究团队首先使用LMD-3基因功能严重缺失的线虫突变体(tm2345) 进行观察，后又将LMD-3的三个结构域（LysM、GRAM、TLDc）分别用CRISPR精准敲除。结果发现， LMD-3一旦缺失，细胞内部就会引发一系列连锁灾难。
图注：tm2345等位基因删除位点（LMD-3功能缺失的突变体）以及LMD-3 LysM、GRAM和TLDc结构域删除示意图
No.1
溶酶体酸性不足
LMD-3缺失最直接的后果就是溶酶体内部pH值升高，因为LMD-3与维持内部酸性环境的V-ATPase质子泵协同工作，LMD-3缺失时，溶酶体就会酸性不足，导致内部的消化酶无法正常工作。
图注：（A）溶酶体酸度定量分析：比值下降，证明酸性减弱。（LSG：pH敏感探针，LTR：pH不敏感探针）；（B）独立方法验证溶酶体碱化：荧光强度越高，碱性越强（pHTomato：一种pH敏感荧光蛋白，在碱性环境中更亮）
No.2
蛋白稳态崩溃与垃圾堆积
溶酶体功能失常后，卵黄蛋白等蛋白质无法被正常降解，开始在细胞内异常积累，不仅占用细胞空间，还干扰正常的细胞功能。
图注：LMD-3缺失导致卵黄蛋白在体内异常堆积。LMD-3功能缺失突变体中，vit-2::GFP荧光蛋白在肠道、生殖腺等部位形成明亮的异常聚集斑块。
No.3
细胞应激与能量危机
细胞内堆积的蛋白垃圾，进一步导致氧化应激水平升高（活性氧大量堆积）并损害线粒体功能。检测显示，突变体线粒体ATP产量和膜电位均显著下降，细胞陷入能量供应不足的状态。
图注：（A）LMD-3缺失引发强烈的细胞质应激。hsp-16.2：热休克蛋白基因，响应氧化应激和热应激；（B）LMD-3缺失导致内质网应激。hsp-4：线虫内质网应激的标志性基因
No.4
生殖系统衰竭
恶劣的细胞环境最终导致生殖细胞大量凋亡，线虫的后代数量平均锐减34.5%，相当于提前进入卵巢早衰状态。
图注：（A）LMD-3缺失导致线虫后代数量锐减；（B）LMD-3缺失导致生殖腺细胞总数减少：DAPI（蓝色）标记细胞核，显示整条生殖腺，突变体生殖腺明显萎缩，染色区域稀疏
为了进一步锁定LMD-3的功能核心，分别敲除LMD-3蛋白的三个结构域后发现，缺失LysM或GRAM域影响有限，但缺失TLDc结构域会完全重现LMD-3全敲除的所有严重缺陷。这表明，TLDc结构域是LMD-3发挥功能的不可或缺的核心组件。这也为未来开发延缓生殖衰老的精准干预策略（如设计保护或激活该结构域的小分子药物）提供了一个明确关键的靶点。
这项研究首次在动物模型中，将LMD-3蛋白确立为通过溶酶体功能调控生殖衰老的关键枢纽，也将我们对生育力下降的认知，从传统的激素水平层面，拓展到了更深的细胞机制层面，打开了新的科学视野。
维生素B12：从逆转生殖衰老到多面抗衰
研究团队也没有止步于揭示机制，而是积极寻找干预策略。他们最终找到了一种有效的干预方法——补充活性维生素B12（甲基钴胺素，meCbl）。
维生素B12作为人体必需但无法自行合成的营养素，缺乏情况在人群中并不少见。研究显示，全球约6-20%的人缺乏维生素B12，严格素食者的缺乏风险更是高达50%[3]。饮食不均衡、消化吸收功能随年龄下降、长期服用某些药物（例如二甲双胍）都会导致缺乏，是一个值得大家关注的健康隐患[4]。
首先，补充B12可以修复一个关键的生殖细胞供能环节——丙酸代谢。这条通路负责将特定氨基酸和脂肪酸转化为琥珀酰辅酶A，再将其并入三羧酸循环，来为细胞生产ATP；还可以转化清除中间产物，避免代谢垃圾堆积毒害细胞[5-6]。B12就是该通路发挥作用的必需辅酶。
在LMD-3缺失的线虫中，这一主流代谢通路受阻，细胞被迫启动一条效率较低的“丙酸分流”作为补偿（表现为acdh-1与hphd-1基因表达异常上调）。补充B12后，主流通路得以重建，“丙酸分流”被关闭，从源头上减少了异常代谢产物的堆积，同时显著提升了线粒体膜电位，使细胞的能量生产重回正轨。
图注：B12纠正LMD-3突变体的代谢紊乱：突变体中丙酸代谢通路关键基因acdh-1与hphd-1的表达水平显著上调，补充B12可使其表达恢复正常
B12处理还使突变体溶酶体的相对酸度提升了约1.5倍，向野生型水平大幅回升，并重启了溶酶体的降解活性，原本堆积如山的异常蛋白质开始被有效清除。
两条路径协同作用，生殖细胞的生存环境得到根本改善：细胞凋亡显著减少，线虫的产卵量恢复到接近健康水平。
而且，B12的抗衰履历还远不止生殖方面，一张表格小小展示下它在其它方面的抗衰潜力：
可见，衰老的链条虽然复杂，但像维生素B12这样基础的营养素，也可能成为有效的衰老干预策略。
实用指南：科学易实践的
生育力守护方案
最后，就是大家最关心的实际问题：基于这些科学发现，我们能为自己做些什么？以下将从精准营养和生活方式两个维度，为你提供一份有据可依的实践指南。
精准营养：先检测再补充
在日常生活中，通过均衡膳食获取营养是首要原则。如果想要选择对应补剂直接进行补充，建议先检测，了解清楚身体状况后，再听从专业人士建议来操作，保障安全是第一位！
生活方式：构建抗衰的坚实基础
补剂是辅助，良好的生活方式才是基础盘。从以下习惯做起，就是为生殖健康筑牢根基。
总之，守护生育力与延缓衰老，本质上是对细胞长期健康的系统支持。这离不开以均衡饮食为基础的全面营养，也需在必要时进行有指导的针对性补充，注重体重、运动、压力、睡眠等生活方式因素，共同为卵巢营造一个适宜的生存环境，让更多女性，能够更从容地实行自己的生育计划～
[本文的名称是《Lysosomal control of proteostasis and reproductive capacity by conserved LMD-3 protein in C. elegans》，发表于《Science Advances》期刊，通讯作者是山东大学的张哲教授。第一作者是山东大学的翟义乐。本研究资助来源: 国家自然科学基金（32170781）和山东省自然科学基金（2023HWYQ-014，tsqn202306056，ZR2021QC023和2021JK032）的支持。]
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